जिस शहर में सुरक्षा पूरी तरह से और पूरी तरह से स्पाइडर-मैन के कंधों पर आ गई, वह अचानक से स्पाइडरमैन डिफेंड द सिटी में शहरवासियों के लिए सबसे खतरनाक बन गया। अज्ञात वायुयान स्वर्ग से उतरे, और उनमें से जीव निकल आए। मनुष्यों के समान, लेकिन सुरक्षात्मक पीले रंग के सूट पहने हुए, जैसे कि यह क्षेत्र उनके लिए संक्रमित माना जाता था। डरे हुए लोग अपने घरों और अपार्टमेंटों में छिप गए, अपना सिर बाहर निकालने से डरते थे, पुलिस और सेना के पास खुद को उन्मुख करने और हमले को पीछे हटाने की योजना विकसित करने का समय नहीं था। सुपर हीरो को कुछ समय के लिए अज्ञात प्राणियों की भीड़ के साथ-साथ उड़ने वाले रोबोटों का सामना करना होगा। स्पाइडरमैन डिफेंड द सिटी में केवल आप ही नायक को दुश्मनों से निपटने में मदद कर सकते हैं।
