खेल के नायक द लास्ट ऑफ़ ह्यूमन जागृति दुर्घटना के कुछ साल बाद अस्पताल के एक वार्ड में जाग गए। जब वह दुनिया में बेहोश था तब कई आपदाएँ आईं। अब पृथ्वी पर विभिन्न उत्परिवर्ती रहते हैं। आपको नायक को अस्पताल से बाहर निकलने और अन्य जीवित लोगों को खोजने में मदद करने की आवश्यकता होगी। आपको इमारत के गलियारों और कमरों से गुजरने और खुद को एक हथियार खोजने की आवश्यकता होगी। आप विभिन्न राक्षसों द्वारा लगातार हमला किया जाएगा, और आपको उन सभी को नष्ट करना होगा या आग्नेयास्त्रों को फायर करना होगा।
