જ્યારે તમે મારિયો મેડનેસમાં લોગ ઇન કરશો, ત્યારે તમે સુંદર મશરૂમ કિંગડમને ઓળખી શકશો નહીં જ્યાં મારિયોના તમામ સાહસો થાય છે. આજુબાજુની દરેક વસ્તુ ઘણી બદલાઈ ગઈ છે અને વધુ સારા માટે નહીં, મારિયો પણ તમે તરત જ એક કંટાળાજનક માણસને ઓળખી શકશો નહીં જે બંને હાથથી કોઈ પ્રકારનું શક્તિશાળી શસ્ત્ર ધરાવે છે. તે બધા ઝોમ્બી વાયરસનો દોષ છે, જે રાજ્યની સરહદો સુધી પહોંચી ગયો છે અને તેના મોટાભાગના રહેવાસીઓને ત્રાટક્યો છે. મારિયો એક આત્મા વિનાનું ઝોમ્બી બનવા માંગતો નથી, તેથી તેણે લડવાનું નક્કી કર્યું. બધી બાજુઓથી, ચેપગ્રસ્ત મશરૂમ્સ તેની તરફ જશે. તેઓને પહેલા ક્યારેય પ્લમ્બર ગમ્યું ન હતું, અને હવે તેઓ તેને ખાવા માંગે છે. મારિયોને તમામ હુમલાઓ સામે લડવામાં અને મારિયો મેડનેસમાં ટકી રહેવામાં સહાય કરો.